布洛芬(ibuprofen)，化學(xué)名為：2-(4-異丁基苯基)丙酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1，是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。能夠通過抑制環(huán)氧化酶活性來阻止花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮藥效。其比阿司匹林具有更強(qiáng)的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，且副作用更小，所以占止痛藥物市場(chǎng)的份額越來越多，根據(jù)2022年的數(shù)據(jù)，在2022上半年布洛芬在中國網(wǎng)上藥店的銷售額就已經(jīng)達(dá)到6400萬元以上，并且內(nèi)服和外用的布洛芬產(chǎn)品均實(shí)現(xiàn)了超過100%的增長(zhǎng)。此外，2021年布洛芬的院內(nèi)銷售額達(dá)到了11億元。這些數(shù)據(jù)表明布洛芬的銷量在過去幾年中一直保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。目前布洛芬的總產(chǎn)量在8000噸左右，仍然具有可深耕的空間。

圖1 布洛芬結(jié)構(gòu)圖

布洛芬自20世紀(jì)60年代初發(fā)現(xiàn)以來，有很多路線被報(bào)道，包括轉(zhuǎn)位重排法、烯烴羰基化法、鹵代烴羰基化法、烯烴加氫法、環(huán)氧丙烷重排法等。但是以上這些制備方法制備工藝繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，最終收率低等問題依舊存在，隨著布洛芬的需求不斷擴(kuò)大，更簡(jiǎn)便、更優(yōu)的合成路線是我們需要尋找的。

1994年印度國家化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Sonawane提出了使用光化學(xué)重排制備布洛芬，其介紹了一種新的單步高效光化學(xué)方法制備布洛芬。它涉及到碳三重態(tài)激發(fā)態(tài)引導(dǎo)的芳基的遷移，這種遷移一直以來高度依賴于芳基取代基的性質(zhì)。其通過對(duì)一組具有光學(xué)活性的醇氯丙烯酮的光行為的研究，探討了這種重排的模式。為一類重要的鄰芳基丙烷酸的合成提供了一種有用的合成方法：?jiǎn)尾椒ǎ貏e是對(duì)于布洛芬，比基態(tài)重排反應(yīng)具有一定的優(yōu)勢(shì);也避免了保護(hù)羰基和水解步驟的需要，且很容易地?cái)U(kuò)大，甚至高達(dá)200g的水平。但是此工藝使用傳統(tǒng)釜式工藝，原料昂貴，操作復(fù)雜，生成效率較低。

2009年McQuade以及2015年Jamison分別提出了使用連續(xù)流模式制備布洛芬，說明了使用連續(xù)流制備布洛芬的可行性。這兩種制備模式都使用了異丁基苯和丙酸之間的Friedel - Crafts?；磻?yīng)，使用過量的三羧酸或丙酰氯和AlCl3原位活化。隨后的1,2-芳基遷移步驟是通過用 PhI(OAc)2/原甲酸三甲酯((HCI(OMe)3)或堿酯水解粗布洛芬或其鈉鹽后生成的ICl/原甲酸三甲酯處理中間的丙烯酮來實(shí)現(xiàn)的。McQuade的早期方法每分鐘可產(chǎn)生9毫克布洛芬(分離收率51%)，而Jamison實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的改進(jìn)策略每分鐘可產(chǎn)生135毫克布洛芬鈉鹽(分離收率83%)。

故我們嘗試了使用連續(xù)流以及結(jié)合連續(xù)流光催化兩種方式來制備布洛芬。

一、連續(xù)流制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共三步，以異丁基苯和丙酰氯為原料，以實(shí)驗(yàn)室的哈氏合金板式微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，先通過傅克?；瘜惗』脚c丙酰氯在70℃，保留時(shí)間1min下制備出中間體：對(duì)異丁基苯丙酮，使用鹽酸淬滅反應(yīng)，對(duì)異丁基苯丙酮不溶于酸，催化劑氯化鋁溶于酸，可以快速分離出對(duì)異丁基苯丙酮和催化劑。對(duì)異丁基苯丙酮加入原甲酸三甲酯、氯化碘和DMF通過1,2-芳基遷移在哈氏合金板式微通道反應(yīng)器上70℃，保留時(shí)間2.5min制備出：對(duì)異丁基苯乙酸甲酯。最后通過2-巰基乙醇淬滅氯化碘，加氫氧化鈉、甲醇+水(3:1)水解制備出布洛芬。此種模式下每一步使用連續(xù)流都只需要1min，且每一步的收率都大于90%。

圖2 連續(xù)流制備布洛芬反應(yīng)方程式

圖3 連續(xù)流制備布洛芬實(shí)驗(yàn)圖

此種制備方法

優(yōu)點(diǎn)：1、步驟少，操作簡(jiǎn)單：與經(jīng)典五步法布洛芬生產(chǎn)工藝(傅克?；?，加氫還原，氯化，取代，水解)相比減少了兩步制備過程，節(jié)省了大量溶劑和試劑;全程可以使用連續(xù)流工藝操作，設(shè)備微型化，過程集成化，全自動(dòng)化程度高;

2、反應(yīng)時(shí)間大大縮短：保時(shí)間3min即可完成全部反應(yīng)，與經(jīng)典五步法布洛芬生產(chǎn)工藝需要18h相比，反應(yīng)時(shí)間被大大縮短;

3、反應(yīng)更加安全穩(wěn)定：反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)整體更加安全，沒有了釜式的局部聚熱現(xiàn)象，整體可控性大大增加;

4、收率高：分離收率可以達(dá)到83%，與經(jīng)典五步法布洛芬生產(chǎn)工藝的48%的收率相比，收率有著顯著提升。

缺點(diǎn)：1、氯化鋁和氯化碘具有腐蝕性，需在無水的情況下操作;

2、在第二步1,2-芳基遷移時(shí)使用的催化劑氯化碘較貴，經(jīng)濟(jì)價(jià)值被拉低。

二、連續(xù)流光催化制備布洛芬

使用此模式制備布洛芬共兩步，以異丁基苯和氯丙酰氯為原料，通過連續(xù)流模式讓其傅克?；铣芍虚g體：2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，然后對(duì)中間體進(jìn)行光催化，以實(shí)驗(yàn)室的P2反應(yīng)器，使用365nm光源，丙酮/水(90v/10v)為溶劑(+0.02v環(huán)氧丙烷：清除反應(yīng)過程中形成的鹽酸)，15min就可以基本消耗完中間體2-氯-1-(4-異丁基苯基)丙酮，合成 布洛芬。

圖4 連續(xù)流光催化制備布洛芬反應(yīng)方程式

圖5 光催化制備布洛芬反應(yīng)實(shí)驗(yàn)

此種制備方法

優(yōu)點(diǎn)：1、反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)單：比第一種制備工藝還可以縮減一步過程，節(jié)省了大量溶劑和試劑，易于光催化，方便在連續(xù)流方式下進(jìn)行反應(yīng);

2、產(chǎn)品易于分離：可以通過溶劑蒸發(fā)和酸堿萃取保證產(chǎn)物分離，快速可靠的從己烷中提取出白色固體布洛芬。

3、反應(yīng)時(shí)間短：第一步在1min就可以反應(yīng)完全，第二步保留時(shí)間也只需15min;整體反應(yīng)速率快;

4、光催化減少了危險(xiǎn)試劑的使用：與連續(xù)流制備相比，減少了氯化碘等危險(xiǎn)試劑的使用，實(shí)驗(yàn)過程更加安全可靠。

缺點(diǎn)：在第一步傅克酰基化反應(yīng)的同時(shí)，由于氯丙酰氯上的氯離子過于活潑，會(huì)在傅克酰基化的同時(shí)發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致最終選擇性較低，難以分離提純。

以上兩種方式都可以使用連續(xù)流快速制備出布洛芬，但各有優(yōu)劣，選擇哪種方法取決于具體的工業(yè)生產(chǎn)能力、成本考慮以及環(huán)保要求。