1 1,2,4-三氮唑的概述

1.1 1,2,4-三氮唑的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)

1,2,4-三氮唑是一種含有三個(gè)氮原子的五元雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)式為C2H3N3。其為一種白色晶體，具有弱堿性，可以溶于水、醇和醚等有機(jī)溶劑。

圖1 1,2,4-三氮唑的結(jié)構(gòu)式

在化學(xué)性質(zhì)方面，1,2,4-三氮唑具有一定的穩(wěn)定性，但在高溫下會(huì)分解產(chǎn)生氨氣和氰化物等有毒物質(zhì)。它可以與酸反應(yīng)生成鹽類(lèi)，也可以發(fā)生加成反應(yīng)和取代反應(yīng)等化學(xué)反應(yīng)。

此外，1,2,4-三氮唑還具有一定的生物活性，如抗菌、抗病毒和抗腫瘤等作用，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域中有一定的應(yīng)用價(jià)值。

1.2 1,2,4-三氮唑的應(yīng)用領(lǐng)域

1,2,4-三氮唑在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，其多樣化應(yīng)用展現(xiàn)了在工業(yè)和科學(xué)研究中的重要地位。具體如下：

(1)在醫(yī)藥領(lǐng)域，1,2,4-三氮唑作為關(guān)鍵中間體，被用于生產(chǎn)抗真菌藥物氟康唑。氟康唑是一種廣譜抗真菌藥，對(duì)治療深部真菌感染及新型隱球菌具有顯著療效。

(2)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，1,2,4-三氮唑主要被用于生產(chǎn)農(nóng)藥，并在保護(hù)作物、提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)效率方面發(fā)揮了重要作用。

(3)在材料科學(xué)領(lǐng)域，1,2,4-三氮唑的應(yīng)用同樣不可忽視。其作為橡膠助劑，能夠改善橡膠制品的性能，如耐磨性、彈性等，從而提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

(4)在染色工藝中，1,2,4-三氮唑可用于生產(chǎn)多種染料，進(jìn)一步豐富紡織品的色彩和圖案，滿足市場(chǎng)對(duì)于多樣化、高質(zhì)量紡織品的需求。

1.3 1,2,4-三氮唑的研究前景

1,2,4-三氮唑作為一種具有多種生物活性的雜環(huán)化合物，展現(xiàn)出了廣闊的研究和應(yīng)用前景。在醫(yī)藥領(lǐng)域，它因具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤等特性而受到關(guān)注;在農(nóng)業(yè)中，它可作為新型農(nóng)藥或植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的重要成分;在材料科學(xué)中，其衍生物可用于改善高分子材料的性能。隨著化學(xué)和生物技術(shù)的進(jìn)步，1,2,4-三氮唑的功能化和分子設(shè)計(jì)將更加精細(xì)，其在藥物設(shè)計(jì)、綠色農(nóng)業(yè)和新材料開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用也將不斷拓展，預(yù)示著其在未來(lái)科學(xué)技術(shù)發(fā)展中的重要作用。

2 傳統(tǒng)1,2,4-三氮唑制備方法

三氮唑生產(chǎn)工藝主要有4種，即甲酸法、甲酰胺法、甲酰肼法和甲酸-甲酰肼法。目前，國(guó)內(nèi)三氮唑生產(chǎn)廠大都采用甲酸法，甲酸法工藝復(fù)雜，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定;甲酰肼法、甲酸-甲酰肼法兩種工藝由于工藝成本較高，沒(méi)有實(shí)際的工藝價(jià)值。

而甲酰胺法指甲酰胺與水合肼在催化劑甲酸的作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)的一種工藝方法。因其原料簡(jiǎn)單易得，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好，生產(chǎn)成本較低，成為三氮唑合成主要研究方向。其主要分為一步法和兩步法。以下為兩種方法的具體介紹：

(1)甲酰胺一步合成三氮唑法

水合肼逐步滴加至甲酰胺中直接合成三氮唑。

60kg甲酰胺先加熱175-185℃，再緩慢滴加30kg 80%的水合肼。邊滴加邊加熱脫水，滴加完后混合物在180-185℃保溫30min，得到收率為91%的三氮唑。

此工藝是目前生產(chǎn)三氮唑常用的方法之一。其原料簡(jiǎn)單易得、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、對(duì)設(shè)備要求不高，產(chǎn)品收率高。但相對(duì)于甲酸法來(lái)說(shuō)，甲酰胺的價(jià)格比甲酸銨更高，產(chǎn)品中未反應(yīng)的甲酰胺不易與產(chǎn)品分離。為使甲酰胺與三氮唑分離，目前主要兩種方案：一是采用高真空度蒸餾，此方案可回收甲酰胺，但由于甲酰胺沸點(diǎn)高達(dá)210℃，生產(chǎn)上很難做到如此高的真空度蒸餾，此方案僅具有實(shí)驗(yàn)室意義;二是，將三氮唑升溫至210℃，使甲酰胺分解，但甲酰胺分解不完全，且會(huì)使三氮唑發(fā)生副反應(yīng)，使產(chǎn)品的含量和收率都降低。

(2)甲酰胺兩步合成三氮唑法

水合肼先和甲酰胺反應(yīng)生成單酰肼，反應(yīng)液再滴入甲酰胺中合成三氮唑。

100g 80%水合肼在90℃滴加至100g的甲酰胺中，滴加完后于90℃保溫8h，冷卻。再將所得反應(yīng)液滴于175-185℃下加入100g甲酰胺中，邊滴加邊加熱脫水，滴加完后保溫30min，三氮唑的收率為90%。

此方法并無(wú)生產(chǎn)上的實(shí)際意義，但它證實(shí)了甲酰胺、水合肼合成三氮唑可分布進(jìn)行。反應(yīng)第一步所需溫度不高，而閉環(huán)則需更高溫度。因此水合肼需緩慢滴加，使反應(yīng)維持在高溫條件下。

3 連續(xù)流控制制備1,2,4-三氮唑

在傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)中工藝復(fù)雜且耗時(shí)較長(zhǎng)，而連續(xù)流可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，使得反應(yīng)過(guò)程更加穩(wěn)定和可控，從而提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)物純度。此外，連續(xù)流可以在較短的時(shí)間內(nèi)完成大量的反應(yīng)，并且簡(jiǎn)化工藝流程。因此，連續(xù)流合成1，2，4-三氮唑具有重要的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

3.1 實(shí)驗(yàn)原理

以甲酰胺和水合肼為原料，直接環(huán)合反應(yīng)生成三氮唑。反應(yīng)方程式如下：

3.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及流程

該方案主要設(shè)備包括：柱塞泵、乳化機(jī)、50ml盤(pán)管、30ml盤(pán)管、背壓閥與收料瓶。其工藝流程設(shè)計(jì)如下圖所示：

圖1 三氮唑生產(chǎn)工藝流程圖

圖2 三氮唑?qū)嶒?yàn)設(shè)備及產(chǎn)品圖

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本方案在在n(甲酰胺)：n(水合肼)=1:2，反應(yīng)溫度為140℃下，反應(yīng)時(shí)間4min，1,2,4-三氮唑的收率與釜式工藝相當(dāng)。

4 總結(jié)與展望

4.1 利用連續(xù)流制備1,2,4-三氮唑的優(yōu)缺點(diǎn)

連續(xù)流技術(shù)在甲酰胺一步合成三氮唑的過(guò)程中，展現(xiàn)了多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)不僅體現(xiàn)在提高產(chǎn)率和純度上，還包括安全性、效率、環(huán)保等方面。具體分析如下：

(1)效率提高：連續(xù)流技術(shù)的快速混合和傳熱特性，可以顯著縮短反應(yīng)時(shí)間，提高生產(chǎn)效率。

(2)環(huán)保節(jié)能：連續(xù)流技術(shù)可以減少化學(xué)試劑的使用量，這不僅降低了生產(chǎn)成本，也減少了對(duì)環(huán)境的影響。

(3)操作便利性：連續(xù)流反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，減少人工操作，降低出錯(cuò)概率，提高操作便利性。并且，可以實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程，并根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整反應(yīng)條件，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

采用連續(xù)流動(dòng)態(tài)管式反應(yīng)器在甲酰胺一步合成三氮唑的過(guò)程中，存在一些缺點(diǎn)。具體分析如下：

(1)潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)：在實(shí)際操作的過(guò)程中，由于連續(xù)流反應(yīng)器的密閉性無(wú)法及時(shí)排除水與氨氣，導(dǎo)致反應(yīng)效率降低，從而需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成反應(yīng)。同時(shí)，甲酰胺一步合成三氮唑法需在較高的壓力下運(yùn)行，其增加了泄漏和爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。如果操作不當(dāng)或設(shè)備故障，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的安全事故。

(2)產(chǎn)品純度控制難度增大：在實(shí)際操作過(guò)程中，反應(yīng)液中含有部分雜質(zhì)，需要在后續(xù)處理中進(jìn)行額外的分離提純步驟。

4.2 利用連續(xù)流制備1,2,4-三氮唑的重要影響

利用連續(xù)流技術(shù)制備1,2,4-三氮唑在化工行業(yè)中的應(yīng)用尚未廣泛普及，許多企業(yè)仍然采用傳統(tǒng)的釜式生產(chǎn)方式。連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用，不僅能夠提高合成效率，縮短反應(yīng)時(shí)間，提升產(chǎn)品純度，降低安全風(fēng)險(xiǎn)，而且還能推動(dòng)綠色化學(xué)的發(fā)展，增強(qiáng)工藝的穩(wěn)定性和重復(fù)性。通過(guò)精確控制反應(yīng)條件、減少高危物質(zhì)積累、自動(dòng)化控制，連續(xù)流技術(shù)為1,2,4-三氮唑的合成提供了一種高效、安全和環(huán)保的新方法。