毋庸置疑，相比于傳統(tǒng)作業(yè)方式，采用新的、顛覆性的連續(xù)流合成技術(shù)來制備所需的功能分子會遇到巨大挑戰(zhàn)(尤其是在擴大規(guī)模方面)，這當然存在保守主義問題，另外由于采用新的連續(xù)流合成技術(shù)，工廠需要進行較大的前期投資以及執(zhí)行連續(xù)流開發(fā)任務(wù)所需的學習成本及設(shè)備投入。

制藥行業(yè)是一個風險非常高的行業(yè)，但利潤率卻非?？捎^，相比之下，農(nóng)化行業(yè)的經(jīng)營規(guī)模更大，利潤率卻低得多——這是一個高度復雜的行業(yè)環(huán)境，成功的主要額外障礙受世界人口多樣化且不斷增加、氣候變化、意外疾病和真菌爆發(fā)的影響，因此，盡管該行業(yè)運行成熟，但將產(chǎn)品快速推向市場以及更大的靈活性將成為市場競爭的有利因素，以可持續(xù)方式不斷擴大規(guī)模、具有成本效益的生產(chǎn)能力該行業(yè)的巨大需求。為了保持競爭力和盈利能力，是維持現(xiàn)狀還是投資新的、具有顛覆性的技術(shù)，這是個具有挑戰(zhàn)性的問題。

1 為何使用連續(xù)流技術(shù)

過去十年來，連續(xù)流技術(shù)領(lǐng)域的研究強度不斷增加，實現(xiàn)了相當大的工藝改進，特別是對放熱反應(yīng)的處理，更好地控制高/低溫和壓力，有機金屬化合物和其他潛在危險或有毒中間體的處理等方面。另外，在過程控制方面(與間歇方式相比)具有獨特的靈活性，且因其反應(yīng)體積小，反應(yīng)物積累量少，反應(yīng)易中止，在過程安全方面具有明顯的優(yōu)勢。此外，通過過程強化、反應(yīng)縮短和實現(xiàn)綠色化學方面進行改進也是連續(xù)流技術(shù)的明顯優(yōu)勢。

實施連續(xù)流技術(shù)的障礙主要在于投資成本和設(shè)備的專業(yè)化。當考慮將完善的間歇工藝轉(zhuǎn)移到流動設(shè)備中時，這些問題尤其明顯，因此，這里強調(diào)需要在開發(fā)階段計劃的早期就應(yīng)考慮連續(xù)流技術(shù)。與間歇釜式相比，還有一個關(guān)鍵因素是運營經(jīng)驗和知識，特別是組織對顛覆性變革的接受能力。在技術(shù)的層面上，學術(shù)界對連續(xù)流技術(shù)的主要關(guān)注點在于反應(yīng)，鑒于許多產(chǎn)品的分子復雜性和相關(guān)固態(tài)特性的增加，連續(xù)流技術(shù)的實際應(yīng)用中也面臨著諸多問題。我公司經(jīng)過不斷的研發(fā)投入和應(yīng)用，目前已解決了除常規(guī)方式外的高粘度液體，懸浮液，低壓氣體等的進料問題，以及反應(yīng)生成固體、氣體尾氣循環(huán)利用等諸多問題，將連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用范圍進一步拓展。

過去，實驗室或中試工廠與大生產(chǎn)之間的轉(zhuǎn)移過程經(jīng)常會出現(xiàn)定制連續(xù)反應(yīng)器的設(shè)計，但該設(shè)備在其他工藝中可能無法使用，從而造成資源浪費。為了解決此問題，我公司的連續(xù)流技術(shù)設(shè)備采用標準化的單元模塊制造，這樣不但降低了項目成本和交貨時間，還可以根據(jù)化學工藝的需要實現(xiàn)多用途應(yīng)用。

2 連續(xù)流技術(shù)在農(nóng)化行業(yè)中勢頭強勁

下面摘錄幾則文獻中報道的示例，示例中的化合物均為已商業(yè)化的，意在重點顯示該技術(shù)的應(yīng)用如何影響農(nóng)用化學品的化學過程(特別是在研發(fā)的早期階段)，與傳統(tǒng)的間歇式相比具有明顯的優(yōu)勢，無論是安全、質(zhì)量或通量。連續(xù)流技術(shù)對業(yè)務(wù)的價值是顯而易見的，隨著研發(fā)的深入，文獻中報道的示例數(shù)量無疑將在農(nóng)化行業(yè)中繼續(xù)增加。

2.1 惡霉靈

對各個步驟進行優(yōu)化后，擴大規(guī)模的反應(yīng)器配置僅在3.5小時內(nèi)就生產(chǎn)出了1.7kg純度高達 99% 的最終產(chǎn)品。產(chǎn)品提取過程和后處理中使用的所有溶劑都很容易回收。使用四個計量泵驅(qū)動流股通過哈氏合金鋼盤管和三個T形混合器(圖1)。據(jù)報道，優(yōu)化的流程可以減少反應(yīng)時間并顯著減少副反應(yīng)。

圖1 惡霉靈(3-羥基-5-甲基異惡唑)的連續(xù)流合成

2.2 啶酰菌胺

巴斯夫于2003年推出的一種對琥珀酸脫氫酶具有抑制活性的強效殺菌劑啶酰菌胺(2-氯-N-(4-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺)成為連續(xù)流合成技術(shù)的關(guān)注焦點。

Kappe 的早期工作報告了連續(xù)流技術(shù)生產(chǎn)啶酰菌胺的兩個關(guān)鍵步驟。第一個涉及氯-2-硝基苯與4-氯苯基硼酸在 160 ℃ 下在流動盤管內(nèi)的高溫Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)，并在用 QuadraPure 硫脲 (QPTU) 淬滅后，隨后通過加氫反應(yīng)器選擇性還原硝基，總收率77%。。獲得啶酰菌胺的最終酰胺偶聯(lián)步驟是已知的。

圖2 啶酰菌胺的流程合成

最近，挪威卑爾根大學的一個研究小組報告稱，使用適合在多噴射振蕩盤 (MJOD) 連續(xù)流反應(yīng)器平臺上運行的類似反應(yīng)序列，啶酰菌胺的產(chǎn)量約為 8.4 克/小時，三個步驟的總體產(chǎn)率為 42%。在該路線中，使用了低溫 (80℃)Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)，然后用硼化鈷還原，將硝基轉(zhuǎn)化為胺基。最終的偶聯(lián)是通過使用SOCl2 原位形成亞氨基砜，然后與 2-氯吡啶-3-羧酸縮合來完成的。該路線中中間后處理的半連續(xù)性質(zhì)需要在放大之前進行開發(fā)，盡管如此，利用 MJOD 中的機械振蕩處理固體硼化鈷的能力是該工藝的一個非常有吸引力的特點。

2.3 生長素模擬物

2017年，Baxendale報道了一種簡潔且可規(guī)?；倪B續(xù)流合成技術(shù)用于生長素模擬物的吲哚羧酸鹽衍生物類除草劑。特別值得注意的是 6-(三氟甲基)-1H-吲哚-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物的過程完全精簡，并通過使用裝有 Quadrapure 磺酸樹脂 (QPSA) 的最終凈化柱，以優(yōu)異的收率和純度得到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物。

圖3 生長素模擬物的流程合成

2.4 噻唑衍生物的多步連續(xù)流制備

噻唑衍生物的連續(xù)匯聚多步制備方法，使連續(xù)流技術(shù)再次成為經(jīng)典間歇工藝的明顯替代方案。在這種類型的制備中，小規(guī)模的間歇釜式制備是可能的，但大生產(chǎn)過程中的危險確無法克服，因此此類反應(yīng)更適和用連續(xù)流技術(shù)。

圖4 多步流程合成O-甲基肟取代的噻唑

上述方案描述了單個甲基肟取代的噻唑的制備，但顯然可以根據(jù)輸入不同的異硫氰酸酯進行化合物庫的制備。對肟溴化步驟進行有用的在線核磁共振監(jiān)測也有助于反應(yīng)的理解和優(yōu)化。這種合成方式有力地說明了在線生成危險物質(zhì)并在下一個合成階段快速消耗它們以降低產(chǎn)品的分解，從而更好地生產(chǎn)產(chǎn)品。這項工作的其他重要信息涉及連續(xù)流技術(shù)制備程序的穩(wěn)健性、安全性的提高、平臺重新配置的靈活性以及實現(xiàn)的整體節(jié)省勞動力的改進。

總之，成功利用連續(xù)流技術(shù)需要一個由化學家、工藝工程師和專家支持組成的團隊，其最終過程的附加值是明確的，并且收益與傳統(tǒng)的間歇釜式相比，無論是安全性、質(zhì)量還是通量，都是顯而易見的。這需要在開發(fā)早期就探討連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用可行性，以識別并提出令人信服的連續(xù)流技術(shù)方案。連續(xù)流技術(shù)對于行業(yè)的價值是顯而易見的，隨著行業(yè)對相關(guān)風險和機遇的觀念不斷變化，以及對連續(xù)流技術(shù)的加深理解和認識，預計未來制造業(yè)中采用連續(xù)流技術(shù)的裝置將會不斷增加。且在研發(fā)過程的早期采用這些方法無疑也將促進和提高所有分子合成工作環(huán)境的連續(xù)性，并有助于促進創(chuàng)新和創(chuàng)造力。