1. 引言

發(fā)展高產(chǎn)率、低成本、安全、可擴展和低浪費的合成方法是有機合成化學中最重要的目標。連續(xù)流動反應(yīng)由于比傳統(tǒng)間歇反應(yīng)具有許多優(yōu)點而備受關(guān)注[1-15]。其優(yōu)點包括：

( 1 )精確控制短反應(yīng)時間;

( 2 )精確控制反應(yīng)溫度；

( 3 )處理危險化合物的風險低；

( 4 )易于放大合成；

( 5 )集成在線監(jiān)測技術(shù)和優(yōu)化算法，實現(xiàn)反應(yīng)條件的快速自主優(yōu)化；

( 6 )集成在線純化技術(shù)，提高生產(chǎn)率和減少占地面積。

連續(xù)流動反應(yīng)與均相催化劑的結(jié)合進一步增強了它們的優(yōu)勢，如催化劑用量低、反應(yīng)時間短等[16-22]。特別是，使用非金屬催化劑具有許多好處，如：

( 1 )低成本；

( 2 )低毒性；

( 3 )在空氣和水中具有更高的穩(wěn)定性；

( 4 )由于不需要耗時地去除有毒金屬痕跡[17-18]，因此提高了合成效率。

本文綜述了使用有機催化劑的連續(xù)流動合成。針對均相和非均相反應(yīng)，介紹流動化學中非金屬均相催化的代表性例子。在這篇綜述中，主要關(guān)注使用非金屬均相催化劑的連續(xù)流動反應(yīng)。按照酸性催化劑、堿性催化劑和其他催化劑的順序?qū)诘膱蟮肋M行了全面總結(jié)。此外，對結(jié)果在連續(xù)流動條件和常規(guī)間歇釜式條件之間進行比較，以揭示使用非金屬均相催化劑在流動反應(yīng)的優(yōu)勢[20]。

2. 使用非金屬均相催化劑的連續(xù)流反應(yīng)

2.1. 酸性催化劑

2.1.1. 卓鎓-催化的縮醛化反應(yīng)

Nguyen等[23]報道了使用卓鎓鹽作為有機路易斯酸的非金屬縮醛化反應(yīng)。芳香族卓鎓鹽被認為是穩(wěn)定的三苯甲酮鹽類物[24]。作者首次使用卓鎓離子作為有機路易斯催化劑。在間歇釜式條件下，醛1 ( 0.83 M、1.0 equiv )與原甲酸三烷基酯2 ( 2.0 equiv )在四氟硼酸?鎓4 ( 5 mol % )存在下，70℃反應(yīng)5 h。得到多種縮醛衍生物5 (23種 收率達99 % )。將開發(fā)的反應(yīng)應(yīng)用于連續(xù)流動合成(圖1 )。用注射泵將1 ( 0.08 M、1.0 equiv )、2 ( 2.0 equiv )或環(huán)氧乙烷( 3 ) ( 4 equiv ，濃度由1H NMR分析確定)、4 ( 1 mol % )的乙腈溶液以0.1 m L / min的流速注入管式反應(yīng)器(溫度: 90℃,停留時間: 45min)的盤管中。反應(yīng)器浸沒在油浴中，并與背壓調(diào)節(jié)器( BPR , 100 psi)連接。所開發(fā)的流動法提供了所需的縮醛5或6 (圖1 ; 10種，達99 %)，其收率等于或高于使用批量條件的收率(表1 )。實現(xiàn)了縮醛類化合物5a ~ 5c的克級合成。采用流動條件，將四氟硼酸?鎓催化劑用量從5 mol %降至1 mol %。采用加熱條件( 90℃)縮短了反應(yīng)時間( 45 min )。BPR的使用允許加熱到乙腈的沸點以上。該流動反應(yīng)可以高效地多克合成一系列非環(huán)縮醛，包括揮發(fā)性或氣態(tài)化合物，如乙醛和環(huán)氧乙烷。作者提示由于使用氣態(tài)試劑，該反應(yīng)可能難以在間歇釜式條件下進行。

圖1.卓鎓催化的連續(xù)流動條件下的縮醛化反應(yīng)

表1.卓鎓催化縮醛化反應(yīng)的連續(xù)流動條件與常規(guī)間歇條件的比較

2.1.2. Triitylium催化的間斷Povarov反應(yīng)

Guo，Li等[25]報道了使用三聯(lián)吡啶催化中斷的Povarov反應(yīng)合成順式- 4 -氨基苯并二氫吡喃。由于正電荷在三個芳香環(huán)[26、27]上的離域，三芳基甲基陽離子家族被穩(wěn)定。這些研究人員在實驗數(shù)據(jù)和前期研究[28、29]的基礎(chǔ)上，提出并驗證了Lewis酸催化反應(yīng)的機理。水楊醛亞胺11與三聯(lián)吡啶離子絡(luò)合活化形成中間體12，并受到富電子烯烴9的進攻(圖2 )。在優(yōu)化的間歇條件下，將取代水楊醛亞胺11 ( 0.4 M、1.0 equiv )、三苯甲基四氟硼酸鹽( 10 ) ( TrBF₄ , 1 mol %)和富電子烯烴9 ( 2.0 equiv)在無水THF中于室溫攪拌混合。以良好收率( 13例,高達92 % , cis : trans = 95 : 5)得到了目標產(chǎn)物13。作者以水楊醛7a、苯胺8a和2，3 -二氫呋喃9a為原料，一維流動合成了苯并二氫吡喃13a (圖2 )。將7a ( 1.1 M , 1.0 equiv)和8a ( 1.0 equiv)的THF溶液加入到混合器中。合并后的混合液在60℃下通過反應(yīng)管2 min。生成的水通過吸收柱除去。將得到的亞胺11a，9a ( 1.0 equiv)和1 mol %的TrBF₄ ( 10 )在THF中的脫水溶液注入到T型混合器中。所得混合物在25℃下通過第二個反應(yīng)管1min。以88 %的收率( cis : trans = 90 : 10)得到目標產(chǎn)物13a。另一方面，在間歇條件下觀察到13a ( 60 % , cis : trans = 70 : 30)的產(chǎn)率和順/反選擇性降低(表2 )。作者推測碳正離子要么失活，要么被亞胺形成步驟中產(chǎn)生的殘余水分解。

圖2.流動條件下TrBF4催化中斷Povarov反應(yīng)

表2.TrBF4催化中斷Povarov反應(yīng)的連續(xù)流條件與常規(guī)批次條件的比較

2.1.3. 生物基甘油的氯化/環(huán)氧化

Monbaliu等[30]報道了在連續(xù)流動條件下將生物基甘油轉(zhuǎn)化為環(huán)氧乙烷(環(huán)氧氯丙烷和縮水甘油)。所開發(fā)的方法允許使用有機催化劑和鹽酸和氫氧化鈉水溶液進行經(jīng)濟和環(huán)保的氯化/環(huán)氧化反應(yīng)。羧酸已被用作甘油氯化反應(yīng)中的催化劑[31]。Briggs等和Yin等分別發(fā)現(xiàn)羧酸的催化效率受其空間位阻[32、33]的影響而非pKa[33]。受阻較小的羧酸傾向于發(fā)揮較高的催化活性。Monbaliu等人篩選了均相羧酸催化劑庫，并確定庚二酸15為最佳例子。將甘油( 14 ) ( 1.0 equiv )在水中、鹽酸水溶液( 36 wt % , 6.0 equiv )和15 ( 10 mol % )的溶液注入PEEK T型混合器中(圖3 )。反應(yīng)在PFA毛細管盤管中進行，在140 °C，8 bar下反應(yīng)20 min。以44%的收率得到目標化合物1,3 -二氯- 2 -丙醇( 16 ) (圖3，> 99 %的轉(zhuǎn)化率，81% cumu )

圖3.在庚二酸流中催化甘油氯化

Araujo Filho等人[34]報道了氫氧化鈉在連續(xù)流動條件下催化1,3 -二氯- 2 -丙醇( 16 )環(huán)氧化反應(yīng)的動力學。Monbaliu等人發(fā)現(xiàn)上游的氯化步驟直接串聯(lián)后續(xù)的環(huán)氧化步驟(圖4 )。將所得混合物和氫氧化鈉( 4 M ,相對于HCl為1.5 equiv )的水溶液注入PEEK T型混合器中，在PFA毛細管線圈中室溫下5.2 bar下反應(yīng)10 min。然后將該混合物與甲基叔丁基醚( MTBE , 320μL min-1)一起加入到第二個PEEK T型混合器中。采用配有疏水膜(孔徑: 0.5 μm)的Zaiput Flow Technologies液液分離器( SEP-10 )將兩相溶液分離為有機相和水相。(圖4 , > 99%的轉(zhuǎn)化率，74%的累積產(chǎn)率)分別以44%和30%的收率得到目標化合物環(huán)氧氯丙烷( 19 )和縮水甘油( 20 )

圖4.在連續(xù)流動條件下，通過氯化/環(huán)氧化順序?qū)⒏视娃D(zhuǎn)化為環(huán)氧乙烷

2.1.4. 卓鎓催化劑上二酮的Retro -克萊森-型C - C鍵斷裂

Nguyen，柯尼希斯及其合作者[35]報道了一種以四氟硼酸?鎓為有機路易斯酸的retro -克萊森型反應(yīng)，用于1,3 -二羰基化合物合成酯類衍生物。在間歇條件下，1,3 -二羰基化合物21 (1.0 equiv )和親核試劑22 (醇或胺, 2.0 equiv )的混合物在四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 10 mol % )的存在下于100℃反應(yīng)16 h。使用三氟乙醇( TFE )作為溶劑(室溫, 24 h )得到了兩組結(jié)果。在批次條件下，兩種方法均得到了多種酯類和酰胺類化合物23。在流動條件下，將1,3 -二羰基化合物21 ( 0.50 M、1.0 equiv )和四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 5 mol % )與醇或胺( 1 M , 2 . 0 equiv )在TFE中的溶液注入到10 mL管式反應(yīng)器中，升溫至150 ℃反應(yīng)30 min (圖5 )。以高到極好的產(chǎn)率獲得了所需的產(chǎn)物23 (圖5;6例，高達93%)。所開發(fā)的流動方案使用了更少的催化劑(表3)，并且能夠進行多克規(guī)模的合成。

圖5.回流克萊森醇解和氨解

表3.比較了retro -克萊森醇解和氨解的連續(xù)流動條件和常規(guī)間歇條件

2.1.5. 尿囊素的可持續(xù)連續(xù)流合成

尿囊素被廣泛應(yīng)用于化妝品和制藥工業(yè)。Monbaliu和Saladeo[36]基于合理的實驗設(shè)計(DoE)方法，在連續(xù)流動條件下優(yōu)化了合成路線。乙醛酸(24)(8.7M，2.5 equiv )和尿素25(3.2M，1.0 equiv )的水溶液被注入PEEK T混合器中，并在120 ℃的PFA線圈中，在6 bar下反應(yīng)6 min。尿素25完全轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品26 (圖6 )。乙醛酸同時用作反應(yīng)物和Br?nsted酸催化劑。

圖6.尿囊素的可持續(xù)連續(xù)流合成

2.1.6. 卓鎓-促進了酚類化合物在流動中的異戊二烯化反應(yīng)

Nguyen和他的合作者[37]使用四氟硼酸?鎓作為有機催化劑實現(xiàn)了酚的異戊烯基化。所開發(fā)的連續(xù)流動法可在較短的反應(yīng)時間內(nèi)實現(xiàn)2, 2 -二甲基色滿的非金屬、廉價、多克級規(guī)模合成。提出的反應(yīng)機理包括一個隱藏的Br?nsted酸催化途徑，類似于Hintermann和同事的研究[38]。在間歇條件下，4 -甲氧基苯酚( 27a ) ( 0.01 M、1.0 equiv )、異戊二烯( 28 ) ( 2.0 equiv )和四氟硼酸?鎓( 4 ) ( 10 mol % )在1, 2 -二氯乙烷( DCE )中60 ℃反應(yīng)24 h。以60%的收率得到了目標產(chǎn)物29a。在流動條件下，將苯酚27 ( 0.02 M、1.0 equiv )和4 ( 2 mol % )的二氯甲烷溶液以及異戊二烯( 28 ) ( 0.04 M、2.0 equiv )的溶液注入到10 mL管式反應(yīng)器(溫度: 100℃,停留時間: 2 min)中，在Vaportec R - series系統(tǒng)中(圖7 )。以良好收率(圖7; 5例，達96 %)得到了所需的異戊烯基化產(chǎn)物29。流動反應(yīng)允許在減少催化劑用量的情況下快速獲得2, 2 -二甲基色滿。與間歇反應(yīng)相比，29a的產(chǎn)率較高(表4 )。此外，該方法實現(xiàn)了20 mmol規(guī)模的合成，并獲得了較高的產(chǎn)率。

圖7.卓鎓催化酚類在連續(xù)流動條件下的異戊烯基化反應(yīng)

表4.卓鎓催化異戊烯基化反應(yīng)的連續(xù)流動條件與傳統(tǒng)間歇條件的比較

2.2. 堿性催化劑

2.2.1. 有機催化的硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反應(yīng)

Rossi和他們的合作者[40]在之前研究α -硫代官能團化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，報道了在路易斯堿存在下有機催化硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反應(yīng)。在間歇條件下，將硅烯醇醚(30) ( 0.1 M、1.0 equiv )、四氫噻吩( 31 ) ( THT , 10 mol %)和N - (三氟甲硫基)糖精( 32 ) ( 1.0 equiv )在乙腈中于80 ℃攪拌5 h。得到了目標產(chǎn)物(33)( 4例,轉(zhuǎn)化率達75 %)。為了提高反應(yīng)效率，作者對連續(xù)流條件進行了考察(圖8 )。將硅烯醇醚30 ( 0.2 M、1.0 equiv .)、THT ( 31 ) ( 10 mol % )和聯(lián)苯作為內(nèi)標( 1.0 equiv )在乙腈中混合，和N - (三氟甲硫基)糖精( 32 ) ( 1.0 equiv )的溶液一起注入玻璃反應(yīng)器(內(nèi)體積: 10 μL ,溫度: 60 ℃,停留時間: 10 min , Labtrix & Start , Chemtrix)中。得到了目標產(chǎn)物33 (表5 ,圖8 ; 4例,轉(zhuǎn)化率高達52 %)。連續(xù)流動條件下33a的產(chǎn)率和時空產(chǎn)率分別是間歇條件下的1.5倍和200倍。

圖8.硅烯醇醚的α -三氟甲硫基化反應(yīng)

表5.硅烯醇醚α -三氟甲硫基化連續(xù)流動條件與常規(guī)間歇條件的比較

2.2.2. 無溶劑有機催化合成環(huán)狀碳酸酯

Monbaliu等[41]報道了在連續(xù)流動條件下，無溶劑、無金屬有機催化碳酸二甲酯( DMC )與1，2-二醇的酯交換反應(yīng)。DMC作為低毒性羰基源引起了人們的關(guān)注[42-44]。然而，使用均相催化劑[45、46]在連續(xù)流動條件下催化甘油與DMC碳酸化反應(yīng)的研究報道較少。作者對反應(yīng)參數(shù)進行了篩選，包括停留時間、溫度、甘油/ DMC摩爾比和催化劑用量。確定了最佳催化劑為2 -叔丁基- 1, 1, 3, 3 -四甲基胍( 36 )。在流動條件下，液體1, 2-二醇(34) (1.0 equiv )，DMC ( 35 ) ( 3.0 equiv)和Barton ' s 堿 ( 36 ) ( 1 ~ 2mol %)被引入到T型混合器中(圖9 )?；旌衔镌贏 - C(條件A : 135 ℃ , 2 min , 1 mol %催化劑, 7 bar ;條件B : 160 ℃, 4 min , 2 mol %催化劑, 7 bar ;條件C : 180 ℃, 8 min , 2 mol %催化劑, 11 bar。)條件下在盤管反應(yīng)器中反應(yīng)，如圖9所示。得到目標產(chǎn)物37個 (圖9; 9例,達96 %)。將開發(fā)的方法應(yīng)用于中試規(guī)模的合成，可提供68.3 mol的碳酸甘油酯( 8kg / d)。

圖9.合成的環(huán)狀碳酸酯的化學結(jié)構(gòu)

2.2.3. 有機催化Morita - Baylis -希爾曼加合物的脫羧三氯甲基化反應(yīng)

有機催化Morita - Baylis -希爾曼的脫羧三氯甲基化反應(yīng)林德哈特及其合作者報道了[47]在連續(xù)流動條件下有機催化Morita - Baylis -希爾曼( MBH )醇的脫羧三氯甲基化反應(yīng)。三丁胺( TBA )被確定為一種優(yōu)良的有機催化劑。在批次條件的基礎(chǔ)上，作者開發(fā)了連續(xù)流動方法(圖10 )。Morita - Baylis -希爾曼醇(38)(1.0 equiv)和TBA ( 39 ) ( 1.5 equiv)在氯仿中的混合溶液，與三氯乙酸酐( 40 ) ( 1.2 equiv)在氯仿中的溶液通入三通連接器，混合液通過小型預混管式反應(yīng)器(室溫, 2 min)。然后將所得混合物通過第二個加熱的管式反應(yīng)器( 70 ℃, 20 min)。與間歇條件(圖10; 6例,高達86 %)相比，在所有考察的條件下均以較高的收率獲得了目標產(chǎn)物41。對41e和41f ( 10克以上)進行了放大合成。批次條件需要20 h才能完成反應(yīng)，并需要較高溫度的氯仿和二氧化碳，這會導致不希望的流動分割產(chǎn)生。TBA在最初的三氯乙?；襟E中作為堿，在隨后的脫羧步驟中作為有機催化劑。乙酰化試劑選擇三氯乙酸酐，因為三氯乙酸酐與TBA生成可溶性鹽(三氯乙酸三丁銨)，為后續(xù)脫羧步驟的有機催化劑。

圖10.連續(xù)流動條件下MBH -醇的脫羧三氯甲基化反應(yīng)

2.2.4. 快速雙活化法微流控制合成β -氨基酸衍生物

利用β -氨基酸N -羧基酸酐和氯甲酸烷基酯在微流動條件下的快速雙重活化( < 3.3 s )已經(jīng)證明了β -氨基酸衍生物的合成[48]。氨基酸N -羧基酸酐的微流控一步法合成是先前報道的[49、50]。將β -苯丙氨酸- NCA ( 42 ) ( 0.30 M、1.0 equiv )、氯甲酸異丁酯( 43 ) ( 1.0 equiv )和N -甲基嗎啉( 2.0 equiv )在CH2Cl2中的溶液在20 °C下注入T型混合器中(圖11 )。將混合液通過特氟龍管3.3 s。將反應(yīng)混合物以及胺44 ( 1.0 equiv )和4 -二甲氨基吡啶( 45 ) ( DMAP , 10 mol %)在CH2Cl2中的溶液在20 ℃下注入第二個T型混合器中，在聚四氟乙烯管中反應(yīng)7.0 s催化量的DMAP活化混合碳酸酐部分，生成高活性的?；拎り栯x子46。將混合物倒入胺( 1.0 ~ 2.0 equiv )或硫醇( 1.0 equiv )和二異丙基乙胺( 1.0 equiv )的溶液中。以較好的收率(圖11; 9例,高達90 %)得到了目標產(chǎn)物47。此外，進行了二氫尿嘧啶的合成。在沒有第二個親核試劑的條件下，以較好的收率得到了目標產(chǎn)物48a和48b。由于批次間混合效率的差異，反應(yīng)的產(chǎn)率在批次條件下不具有可重復性。

圖11.β - NCA在微流動條件下合成β -氨基酸衍生物

2.3. 其他催化劑

2.3.1. 連續(xù)流動條件下有機催化合成環(huán)狀碳酸酯

Monbaliu等人[51]報道了一種在連續(xù)流動條件下由相應(yīng)的1, 2-二醇合成環(huán)狀有機碳酸酯的高效有機催化過程。作者使用四丁基溴化銨( 49 )作為一種廉價、空氣穩(wěn)定、毒性較小的有機催化劑(圖12 )。向PEEK T型混合器中分別注入1, 2-二醇、34、(整齊, 1.0 equiv )、49 ( 3.5 mol % )和DMC ( 35 ) ( 2.25或3.0 equiv )。然后將混合物在180 ℃的不銹鋼毛細管中加熱3 min。從廣泛的官能化二元醇以良好的產(chǎn)率(圖12; 20例,高達95 %)得到了所需的產(chǎn)物37。所開發(fā)的工藝允許在連續(xù)流動條件( 76 % , 13 . 6kg/d)下進行中試合成。

圖12. 1, 2-二醇在流動條件下的碳酸化

2.3.2. 疏水性醛的不對稱有機催化Aldol反應(yīng)

Groger和他的同事[52]報道了疏水性醛在水介質(zhì)中的一次流動不對稱有機催化Aldol反應(yīng)。作者以前在間歇條件下嘗試了一鍋法[53]，并將所開發(fā)的過程擴展到連續(xù)流合成。在流動條件下，3 -氯苯甲醛(50) (0.50M，1.0 equiv )在異丙醇和磷酸鹽緩沖液中的溶液含有Singh催化劑(51) (3.6 mol %)[54]，丙酮(52) (9.0 equiv)，2-丙醇和磷酸鹽緩沖液注入T型混合器，在特氟龍管中室溫下反應(yīng)60 min(圖13)。以74%的轉(zhuǎn)化率和89%的對映體過剩率獲得所需產(chǎn)品53。連續(xù)流幾乎等于或略好于間歇法(表6;67%的轉(zhuǎn)化率，91%的對映體過剩率)。

圖13. 流動條件下疏水性醛在水介質(zhì)中的不對稱有機催化羥醛縮合反應(yīng)

表6.不對稱有機催化羥醛縮合反應(yīng)的連續(xù)流動條件與常規(guī)間歇條件的比較

2.3.3. 有機催化β -酮脂與硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)

貝納利亞及其合作者[55]報道了在連續(xù)流動條件下的有機催化Michael加成反應(yīng)。將硝基烯烴54 ( 1 M , 1 equiv )在甲苯中的溶液以及β -酮脂55和Takemoto催化劑56 [56]在甲苯中的溶液用注射泵(總流速: 1μL / min)注入玻璃微反應(yīng)器(內(nèi)體積: 15 μL ,溫度: 80 ℃,停留時間: 15 min )中。以45 %的分離收率得到了目標產(chǎn)物57 (圖14 )。

圖14.連續(xù)流有機催化D -甘露醇衍生的對映體純硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)

2.3.4. 利用機器學習方法探索了流動條件下有機小分子催化的Rauhut -柯里爾反應(yīng)和[ 3 + 2]環(huán)化反應(yīng)

Sasai，瀧澤，Washio等人利用機器學習方法[59]，在微流動條件下發(fā)展了一種原子經(jīng)濟性高的有機催化二烯酮與聯(lián)烯酸酯的Rauhut -柯里爾反應(yīng)[57]和[ 3 + 2]環(huán)化[58]序列。通過高斯過程回歸( GPR )對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。將二烯酮58 ( 0.02 M、1.0 equiv )、聯(lián)烯酸酯59 ( 2.0 equiv . )和手性膦催化劑60 ( 20 mol % )在甲苯中的溶液注入微混合器(彗星X - 01)中，在80 ℃的不銹鋼管中反應(yīng)，在26 s (圖15; 19例,達92 %)內(nèi)得到所需的高度官能化的手性螺環(huán)氧化吲哚類似物61。另一方面，在批次條件下，61a ( 65 % , 92 % ee)的產(chǎn)率和對映體過剩率有所下降。

圖15.流動條件下的Rauhut -柯里爾反應(yīng)和[ 3 + 2]環(huán)化順序

表7. Rauhut -柯里爾反應(yīng)和[ 3 + 2]環(huán)化順序的連續(xù)流動條件與常規(guī)間歇條件的比較

2.3.5. Br?nste酸促進的酰基N -甲基咪唑陽離子生成法合成N -甲基化多肽

部分學者采用微流動合成的快速混合技術(shù)[1-4]，開發(fā)了高效的多肽合成工藝[60-64]。我們最近發(fā)展了在HCl存在下通過N -甲基咪唑陽離子的形成來合成高產(chǎn)率且沒有嚴重消旋化的N -甲基化多肽[65]。成功的關(guān)鍵是加入催化量的HCl。我們推測與質(zhì)子配位的混合碳酸酐會增強親電性。在流動條件下，將N -保護氨基酸62 ( 0.33 M、1.0 equiv )、二異丙基乙胺( 1.0 equiv )、1, 4 -二氧六環(huán)中的二甲基芐胺63 ( 5 mol % )、1, 4 -二氧六環(huán)中的氯甲酸異丙酯64 ( 1.0 equiv )溶液注入T型混合器中(圖16 )。混合碳酸酐的形成在60 ℃，5.0 s內(nèi)完成。將含有混合碳酸酐和N -甲基化氨基酸65 ( 1.0 equiv)，N -甲基咪唑( 66 ) ( NMI , 10 mol %)和HCl ( 67 ) ( 15 mol % )的1, 4 -二氧六環(huán)溶液的混合物注入T型混合器中，在60℃的聚四氟乙烯管中反應(yīng)2 min。以較高的產(chǎn)率(圖16幅; 16例,達> 99 %)獲得了所需的N -甲基化肽段70。實驗結(jié)果表明，使用含有兩個甲基的催化量63最適合混合碳酸酐68的生成。利用高親電性的N -甲基咪唑陽離子69 [66]，實現(xiàn)了空間位阻較大的N -甲基氨基酸的酰胺化。與DMAP相比，NMI具有與DMAP相當?shù)姆磻?yīng)活性、更低的毒性和成本[67]。當開發(fā)的反應(yīng)在間歇條件下進行時，觀察到產(chǎn)率降低(約15 % )。令人驚訝的是，二甲基芐胺催化的混合碳酸酐的形成非常迅速，使用10 mol %的催化劑在0.5 s ( 20 ℃)內(nèi)完成，轉(zhuǎn)化頻率( TOF )為14，400 h^-1 [65]。微流動條件成功地避免了不穩(wěn)定?；@陽離子的分解，如脫羧反應(yīng)，因此，與間歇條件相比，流動條件提供了更高的產(chǎn)率。

圖16.在流動條件下通過?；鵑 -甲基咪唑陽離子的生成進行酰胺化

3 .結(jié)論

本綜述總結(jié)了使用非金屬均相催化劑的連續(xù)流動反應(yīng)。非金屬催化劑的TOF通常低于金屬催化劑。因此，為了避免非金屬催化劑的周轉(zhuǎn)率降低，均相反應(yīng)體系通常是可取的。此外，催化劑的活性很容易通過采用BPR對連續(xù)流反應(yīng)器中的溶劑在沸點以上加熱來增強。在特殊情況下，非金屬催化劑具有較高的TOF。連續(xù)流動條件的使用對于避免生成反應(yīng)中間體不穩(wěn)定反應(yīng)是有價值的。為了更快速地獲得反應(yīng)數(shù)據(jù)，采用非金屬均相催化劑的連續(xù)流動反應(yīng)和在線監(jiān)測技術(shù)的未來組合是非?？扇〉?。所獲得的數(shù)據(jù)對于確定動力學參數(shù)是有價值的，這些參數(shù)可能為反應(yīng)機理提供見解。此外，優(yōu)化算法集成實現(xiàn)了反應(yīng)條件的快速自主優(yōu)化。使用非金屬均相催化劑的連續(xù)流動反應(yīng)的報道仍然非常有限。相信在不久的將來，會有更多的反應(yīng)被報道，許多高產(chǎn)率、低成本、安全、可擴展、低浪費的無金屬均相催化劑連續(xù)流工藝將會被開發(fā)出來。

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