近二十年來，隨著連續(xù)流化學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，其在光化學(xué)合成領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。光催化連續(xù)流反應(yīng)器是該技術(shù)的核心部件，其脫胎于“芯片實(shí)驗(yàn)室”領(lǐng)域，截至目前已有許多關(guān)于連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)研究表明，絕大多數(shù)的光化學(xué)反應(yīng)可以在連續(xù)流反應(yīng)器中得到更高的轉(zhuǎn)化率和選擇性，并且比同類間歇式反應(yīng)器具有更少的副反應(yīng)。但是普通市售的汞燈、氙燈以及鹵素?zé)舨ㄩL(zhǎng)分布發(fā)散，使得我們將目光轉(zhuǎn)向了波長(zhǎng)更加精確的LED光。由其組成的緊湊型LED陣列在連續(xù)流光化學(xué)合成中更加合適和高效，也為我們連續(xù)流光反應(yīng)器設(shè)計(jì)提供了思路和方向。隨著連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器的進(jìn)一步發(fā)展，這一新技術(shù)的應(yīng)用面越來越廣，比如目前在有機(jī)合成領(lǐng)域中篩選不同的光反應(yīng)條件，在藥物合成領(lǐng)域中對(duì)新藥物的發(fā)現(xiàn)，在量子領(lǐng)域中對(duì)于放射波的研究等。

從2005年連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器被提出并設(shè)計(jì)以來，已經(jīng)有無數(shù)的試驗(yàn)成功案例。如：Booker-Milburn和Berry的FEP連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器已經(jīng)證明，批次反應(yīng)可以在連續(xù)流動(dòng)中從幾克放大到每天500g以上。Seeberger和Lévesque利用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器每天生產(chǎn)200克以上的青蒿素。相關(guān)設(shè)計(jì)最近表明，光催化可以在具有高生產(chǎn)率的宏流裝置或者稱為大的連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行，這是一個(gè)非常重要的發(fā)展。因?yàn)楣獯呋呛铣苫瘜W(xué)的一個(gè)強(qiáng)大的新興領(lǐng)域，并有望得到廣泛的應(yīng)用。所有管道，玻璃器皿，燈和泵都可以以非常經(jīng)濟(jì)的價(jià)格在市場(chǎng)上購(gòu)買，并且可以在標(biāo)準(zhǔn)通風(fēng)櫥中在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)安裝一個(gè)功能正常的反應(yīng)器。在設(shè)計(jì)光催化反應(yīng)器時(shí)我們要考慮到反應(yīng)器的透光性、光的波長(zhǎng)和溶劑的吸光度：

不同反應(yīng)器材質(zhì)的透光性

和普通硅酸鹽玻璃相比，透明石英玻璃在整個(gè)波長(zhǎng)有優(yōu)良的透過性能。在紅外區(qū)光譜透過比普通玻璃大;在可見區(qū)，石英玻璃的透過率也是比較高的。在紫外光譜區(qū)特別是在短波紫外區(qū)，光譜透過比其他玻璃好的多。光譜透過率受三個(gè)因素影響：反射，散射和吸收。石英玻璃的反射一般為8%，紫外區(qū)大一些，紅外區(qū)小一些。所以石英玻璃的透過率一般不大于92%。石英玻璃的散射比較小，一般可以忽略。光譜吸收和石英玻璃的雜質(zhì)含量和生產(chǎn)工藝有密切的關(guān)系;在低于200nm波段的透過率的高低，代表金屬雜質(zhì)含量的多少;240nm的吸收表示缺氧結(jié)構(gòu)的多少;可見波段的吸收是由于過渡金屬離子的存在造成的。綜合成本、壓力和透光性對(duì)于光催化連續(xù)流反應(yīng)也可以選擇PFA或FEP材質(zhì)來替代石英。

不同光源的波長(zhǎng)范圍

不同溶劑的截止波長(zhǎng)

注：

1.低于上表中近似波長(zhǎng)(nm)的溶劑吸收，不可采用。對(duì)于定量分析，可將L0作為截止波長(zhǎng)，此時(shí)溶劑吸光度(10mm光程)相對(duì)于水應(yīng)超出0.05個(gè)單元，即A 1cm > 0.05。對(duì)于定性分析，可將較低波長(zhǎng)L1作為截止波長(zhǎng)，即A 1cm > 1.0

2.溶劑的紫外截止波長(zhǎng)：指當(dāng)小于截止波長(zhǎng)的輻射通過溶劑時(shí)，溶劑對(duì)此輻射產(chǎn)生強(qiáng)烈吸收，此時(shí)溶劑被看作是光學(xué)不透明的，它嚴(yán)重干擾組分的吸收測(cè)量。

3.測(cè)量方法：將溶劑裝入1cm的比色皿，以空氣為參比，逐漸降低入射波長(zhǎng)，溶劑的吸光度A=1時(shí)的波長(zhǎng)稱為溶劑的截止波長(zhǎng)，也稱極限波長(zhǎng)。

以下是利用光催化連續(xù)流技術(shù)實(shí)現(xiàn)的幾個(gè)典型藥物：

1.布洛芬的合成

布洛芬( Ibuprofen )是一種可以在連續(xù)流動(dòng)條件下或光化學(xué)條件下制備的原料藥?；贐axendale及其合作者的方法^[1]，該化合物可以在連續(xù)流光化學(xué)條件下簡(jiǎn)單制備。該合成(圖1)是基于氯代苯丙酮(2)的photo-Favorskii重排法，用市售的盤管流動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行反應(yīng)。評(píng)價(jià)不同的反應(yīng)條件，如停留時(shí)間( 7.5、10、15、20、30、40 min)、濃度( 0.08、0.1和0.12 vol %)、反應(yīng)器溫度( 20、30、55、65、70、75 °C)和80 W中壓汞燈，同時(shí)測(cè)試不同濾光片( I-V )的功率設(shè)定( 80 %、90 %和100 %) ( 220 ~ 600 nm)，得到不同的發(fā)射光譜。確定了在濃度為0.1 %，65 °C下80 %光照20 min，以0.5 mL / min的流速可以生成76 %產(chǎn)率的布洛芬(生產(chǎn)率2.52 mmol / h)^[2]

圖1 布洛芬光催化合成路線

2.金絲桃素的合成

金絲桃素(Hypericin)是一種天然存在于金絲桃屬植物中的萘并二蒽酮，俗稱圣約翰草^[3]。金絲桃素具有廣泛的藥理學(xué)應(yīng)用，其中抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗腫瘤等活性已被發(fā)現(xiàn)^[4-6]。然而，在大量和純凈的狀態(tài)下直接從工廠獲得金絲桃素需要很高的商業(yè)成本。為了克服這一限制，人們提出了不同的合成路線^[7-10]。Steglish等[11]的首次合成是將大黃素(6)用堿和對(duì)苯二酚處理3周進(jìn)行還原偶聯(lián)，得到photo金絲桃素(7)，再經(jīng)太陽(yáng)光照射得到金絲桃素，收率為29 %。接下來的工作涉及一個(gè)500 W的鹵素?zé)? 588 nm )，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的照射(過夜)后，在批次設(shè)置中獲得了63 %的金絲桃素^[12]

在之后的工作中(圖2)，在光化學(xué)步驟中使用高功率(400 ~ 1000 W)和多頻率光源^[10,13,14]。使用發(fā)光二極管( LEDs ; 504 nm)作為光源可以顯著提高金絲桃素的產(chǎn)率。在125 mL / s的流速下，在5.1 min的反應(yīng)時(shí)間(生產(chǎn)率: 4.85 g / 5 min)內(nèi)，以高達(dá)98 %的產(chǎn)率得到金絲桃素^[15]

圖2 金絲桃素光催化合成路線

3.新斯替寧堿的合成

據(jù)報(bào)道，Stemona生物堿，如新斯替寧堿，具有殺蟲、驅(qū)蟲和鎮(zhèn)咳活性，可防治檸檬酸引起的咳嗽和各種神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)^[16]。新斯替寧堿11合成的關(guān)鍵步驟是[ 5 + 2 ]光環(huán)加成構(gòu)建吡咯[ 1 , 2-α]azepine母核。該反應(yīng)由Booker Millburn小組在^[17,18]批次中使用125 W中壓汞燈( 300 nm )進(jìn)行初步測(cè)試。這種特別敏感的反應(yīng)可以在100 mL的浸沒式間歇光反應(yīng)器中進(jìn)行50 mg的規(guī)模，產(chǎn)率為40 % ~ 60 %。當(dāng)放大到> 100 mg時(shí)產(chǎn)率下降到20 %以下。鑒于此，反應(yīng)在包裹在Pyrex浸沒井周圍的含氟乙烯丙烯( FEP )管中的流動(dòng)條件下(圖3)進(jìn)行。在10 mL體積反應(yīng)器中用400 W的Hg燈照射溶液，流速為11 mL / min，可以分離63 %和回收20 %的原料^[19]。這使得在單次9 h運(yùn)行(生產(chǎn)能力: 144 mg / h)中合成1.3 g的光加成產(chǎn)物成為可能。而要達(dá)到這個(gè)物質(zhì)的量，需要超過42個(gè)單獨(dú)的批次反應(yīng)。

圖3 新斯替寧堿光催化合成路線

4.哌啶的N-甲?；磻?yīng)

胺的N-甲?；磻?yīng)是一類重要的有機(jī)合成反應(yīng)，通常使用價(jià)格相對(duì)昂貴或不容易獲得的金屬催化劑，需要苛刻的條件來提高反應(yīng)效率。Xu等人于2023年，開發(fā)了一種高效的連續(xù)流哌啶的氣液可見光催化N-甲?；磻?yīng)，在溫和的反應(yīng)條件下，使用廉價(jià)的有機(jī)染料光催化劑，在12 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)了82.97 %的反應(yīng)產(chǎn)率和> 99 %的選擇性^[20]。

圖4 哌啶的N-甲?；獯呋铣陕肪€

5.芳香醛的雙官能團(tuán)構(gòu)建

據(jù)報(bào)道，將各種芳香醛轉(zhuǎn)化為β-酮腈及其相關(guān)衍生物種的光催化反應(yīng)是一個(gè)較為溫和的過程。將四丁基銨十聚鎢酸鹽( TBADT )作為光催化劑與365nm大功率LED相結(jié)合。通過將LED光源集成在外殼式反應(yīng)器線圈內(nèi)的流動(dòng)反應(yīng)器平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化和可擴(kuò)展性。Cruise等人于2023年，在不斷優(yōu)化反應(yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)多種芳香醛和雜芳香醛與丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯和苯基乙烯砜反應(yīng)，得到產(chǎn)率高、停留時(shí)間短( 5 ~ 30 min )、處理量高達(dá)41 mmol / h的目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于反應(yīng)性較低的醛類，觀察到低聚雜質(zhì)，但可以通過降低反應(yīng)混合物的濃度來抑制。并嘗試了一種利用靜態(tài)混合器線圈在空氣存在下淬滅激發(fā)光催化劑的新方法，該方法克服了收集容器中反應(yīng)不受控制的問題。這種連續(xù)化的過程克服了之前芳香性底物所遇到的限制，并且實(shí)現(xiàn)一種有效的手段來生成各種雙官能團(tuán)模塊^[21]。

圖5 芳香醛的雙官能團(tuán)構(gòu)建光催化合成路線

6. Goniofufurone

( + ) - Goniofufurone是從植物家族番荔科^[22]的哥納香樹中分離得到的一種含有天然產(chǎn)物的獨(dú)腳金內(nèi)酯。此類植物提取物已被用作治療水腫和風(fēng)濕病。它的衍生物對(duì)許多人類細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗增殖作用^[23]。Booker - Milburn [24]從對(duì)映烯醇醚(69)出發(fā)，僅用5步就實(shí)現(xiàn)了( + ) -Goniofufurone (73)短而可擴(kuò)展的合成方法(圖6)。其關(guān)鍵特征包括通過光催化Paternò–Büchi反應(yīng)形成氧雜環(huán)。將四氫呋喃[ 3 , 2 - b]呋喃- 3 -基乙酸酯(70)用400 W中壓汞燈( 365 nm )在間歇浸沒井中照射，得到了所需的氧雜環(huán)丁烷72和結(jié)構(gòu)異構(gòu)體71的2：1，溶液是不可分離混合物。盡管產(chǎn)物以90 %的產(chǎn)率得到，但是該反應(yīng)是很緩慢的( 24 h運(yùn)行,生產(chǎn)率0.46 g / h)，需要在高稀釋度( 0.03 M )下運(yùn)行。這意味著，在一個(gè)批次中進(jìn)行有意義的放大是相當(dāng)有限的。通過使用三層氟化乙烯丙烯( FEP )流動(dòng)光反應(yīng)器和400 W中壓燈克服了這一步驟的批量限制。這使得在單次運(yùn)行83 h( 1 mL / min ,停留時(shí)間70 min)中，可以合成> 40 g的中間體(產(chǎn)率93 % )。

圖6 Goniofufurone光催化合成路線

7. 驅(qū)蛔素

驅(qū)蛔素(Ascaridol)是一種雙環(huán)單萜，含有橋連過氧化物官能團(tuán)，具有驅(qū)蟲^[25]、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗真菌作用^[26]。驅(qū)蛔素在體外也表現(xiàn)出對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的活性產(chǎn)生影響^[27]。Rose Bengal作為光敏劑被用于驅(qū)蛔素(75)的合成^[28]。該合成可在裝有20 W鎢燈的微芯片反應(yīng)器中進(jìn)行，在550 nm (流速: 1μL / min)下，向α -萜品烯(74)中加入單線態(tài)氧(圖7)。利用了其小的長(zhǎng)度尺度和高的表面積體積比使得反應(yīng)器占地面積最小化。此外，由于微芯片的通道深度約為50 μm，輻射很容易穿透整個(gè)反應(yīng)。在100 mL反應(yīng)瓶中用500 W的鎢燈照射4 h，將該微流反應(yīng)與間歇式反應(yīng)器進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)雖然微流反應(yīng)提供了較高的產(chǎn)率( 85 % vs 67 %)，但反應(yīng)器的產(chǎn)率明顯低( 1.5 mg / h vs 175 mg / h)。這突出了向微流光化學(xué)轉(zhuǎn)移的一個(gè)共同問題：盡管產(chǎn)量可能會(huì)增加，但由于微芯片反應(yīng)器的容量，生產(chǎn)率可能會(huì)顯著降低。這可以通過使用多重并行的方法來克服^[29]。

圖7 驅(qū)蛔素光催化合成路線

8. 氟維司群

氟維司群(Fulvestrant)是一種用于乳腺癌治療的化療藥物^[30]，它含有由五氟-1-醇(78)經(jīng)五氟-2-碘戊烷-1-醇(77)脫鹵化而成的全氟化側(cè)鏈。中間體五氟-2-碘戊烷-1-醇的制備(圖8)的光化學(xué)步驟^[31]是以丙烯醇(73)和三乙胺(Et3N)為原料，以LED為光源(405 nm)，在20℃下停留20min(流量：1mL/min)進(jìn)行的，產(chǎn)物收率為87%。在不到1分鐘的停留時(shí)間(50℃，20bar)內(nèi)，觀察到77完全轉(zhuǎn)化為脫碘產(chǎn)物78，三步得率為73%(產(chǎn)率：7.6g/h)。五氟-1-醇是氟維斯特(79)的理想側(cè)鏈。在弗維斯特商業(yè)開發(fā)期間，中間體五氟-1-醇78的供應(yīng)和成本被認(rèn)為是主要問題，這突顯了需要一種可擴(kuò)展的合成，如這種連續(xù)流動(dòng)方法[32]。

圖8 氟維司群光催化合成路線

隨著連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)的普及和發(fā)展，科芯微流希望整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域能夠更多地參與到連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)大樓的搭建，并將其應(yīng)用于解決一般的合成問題。在此提出：您的化學(xué)合成能否讓您能夠高效、綠色、安全的實(shí)現(xiàn)百克/日乃至公斤/日的具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子?光催化連續(xù)流技術(shù)可以!

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